Premier auteur: Camille Cosson et al
Lien vers l'article: DOI: 10.1084/jem.20231200
Résumé:
Les maladies auto-inflammatoires associées à NLRP3 constituent un groupe hétérogène d’affections monogéniques causées par des mutations gain-de-fonction de NLRP3 associés à l’auto-inflammation CAPS. La caractérisation fonctionnelle insuffisante de la plupart des variants de NLRP3 complique le diagnostic, malgré l’efficacité des traitements anti-IL-1. De plus, bien que NLRP3 soit régulé par des signaux de primage et d'activation, les mutations gain-de-fonction n'ont été étudiées qu’en réponse au primage.
Dans cette étude, nous caractérisons 34 variants de NLRP3 in vitro, en évaluant leur activité après induction, primage et/ou activation, ainsi que leur sensibilité à quatre inhibiteurs. Nous mettons en évidence la diversité fonctionnelle des mutants gain-de-fonction et décrivons quatre groupes selon les signaux régulant leur activation, avec une corrélation partielle avec la sévérité des symptômes.
Nous identifions un nouveau groupe de mutants NLRP3 activés uniquement par le signal d’activation, sans nécessité de primage, ce qui est fréquemment associé à des erreurs diagnostiques. Nos résultats révèlent des résidus clés de NLRP3 impliqués dans le contrôle de l'activité de l’inflammasome et la sensibilité aux inhibiteurs, ainsi que des mécanismes antagonistes ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Ces découvertes apportent un éclairage inédit sur l’activation de NLRP3, proposent un mécanisme explicatif de l’hétérogénéité des maladies auto-inflammatoires associées à NLRP3 (NLRP3-AID), et offrent de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques.
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