Troubles de la reproduction chez les patients avec fièvre méditerranéenne familiale homozygote et hétérozygote comparés à des témoins

Premier auteur : SOTSKIY P

Revue: Clin Exp Rheum

Reference: Clin Exp Rheumatol. 2024 Sep 19. doi: 10.55563/clinexprheumatol/9yc77f. Online ahead of print.PMID: 39360377

Lien vers pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39360377/

Introduction :

La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est la plus fréquente des maladies autoinflammatoires monogéniques au monde. Des études antérieures ont montré une corrélation claire entre le génotype des patients et la gravité clinique de la FMF. Cependant, aucune étude spécifique n'a cherché une corrélation directe entre le génotype du patient et l'appareil reproducteur.

• Cette étude visait à comparer les troubles de la reproduction chez les patientes ayant une FMF homozygote et hétérozygote par rapport à des témoins sains.

La FMF peut s’accompagner d’anomalies de la fonction reproductive des femmes par les mécanismes suivants :

-péritonite aiguë qui peut entraîner des adhérences péritonéales et une obstruction des trompes de Fallope conduisant à une infertilité mécanique.

-péritonite survenant au cours d'une crise aiguë de FMF chez une femme enceinte peut provoquer des contractions utérines et une fausse couche ou un accouchement prématuré.

-l'amylose inflammatoire peut théoriquement épaissir les ovules, ce qui entraîne des difficultés de pénétration des spermatozoïdes.

Patients et méthodes :

L’étude a porté sur 249 femmes présentant des troubles de la reproduction dans un centre de gynécologie du Centre national de génétique médicale et de soins de santé primaires d'Erevan, en Arménie. Le diagnostic de FMF a été confirmé en utilisant les critères de Tel-Hashomer en plus de l'analyse génétique des 12 mutations MEFV les plus courantes : E148Q, P369S, F479L, M680I (G/C), M680I (G/A), I692del, M694V, M694I, K695R, V726A, A744S, R761H. Un score de sévérité a été calculé pour chaque patient FMF.

Les femmes ont été réparties en trois groupes :

Groupe 1 : 40 femmes FMF avec deux mutations MEFV identiques (homozygotes).

Groupe 2 : 47 femmes FMF avec un seul variant MEFV (hétérozygotes).

Groupe 3 : un groupe témoin de femmes présentant des problèmes de reproduction mais aucune autre maladie systémique, en particulier la FMF.

Tous les patientes ont été recrutés, ont donné leur consentement éclairé et ont été et examinées dans la même clinique de gynécologie pour des problèmes de reproduction. Les problèmes de reproduction évalués comprenaient les dysfonctionnements menstruels, l'infertilité primaire et secondaire, l'hyperplasie endométriale, les fausses couches spontanées, les grossesses extra-utérines et les accouchements prématurés.

Résultats :

Les patientes homozygotes présentaient, comme attendu, une FMF plus sévère, le génotype M694V/ M694V ayant été trouvé chez 75 % de ces patients, suivi par M680I/M680I et V726A/ V726A. Les génotypes les plus courants chez les patients hétérozygotes étaient M694V/-, M680I/-, V726A/- et E148Q/-.

L'infertilité primaire était significativement plus élevée chez les homozygotes (79,4%) que chez les hétérozygotes (38,5%). La principale cause d'infertilité chez les patients atteints de FMF était tubo-péritonéale. Les adhérences dans les régions pelviennes, péritubaires et péri-ovariennes étaient plus fréquentes chez les patients atteints de FMF que chez les témoins. La stérilité était 1,54 fois plus fréquente chez les homozygotes que chez les hétérozygotes et les témoins.

Les causes d'infertilité dans le groupe témoin comprenaient l'endométriose, les fibromes utérins et l'endométriose.

Les patientes FMF homozygotes avaient un taux plus élevé de fausses couches spontanées et un taux de grossesse plus faible que les hétérozygotes.

Les taux de naissances vivantes étaient plus élevés chez les hétérozygotes.

La non-observance ou le traitement inadéquat à la colchicine était associé à des taux d'infertilité plus élevés, 38,2% des homozygotes et 84,6% des hétérozygotes ayant reçu un traitement insuffisant.

L'utilisation retardée de la colchicine en raison d'un diagnostic tardif de la FMF ou d'une utilisation irrégulière a également contribué aux problèmes d'infertilité

En conclusion, la gravité de la FMF, le génotype, et l'observance du traitement à la colchicine, ont un impact sur les résultats de la grossesse et la santé reproductive.

En pratique, cette étude souligne la nécessité d'améliorer l'éducation des patients sur l'observance stricte du traitement à la colchicine.

Les altérations du microbiote intestinal sont associées au phénotype et au génotype de la fièvre méditerranéenne familiale.

Marion Delplanque1,2,3,†, Nicolas Benech2,3,†,et al,Léa Savey1, Gilles Grateau1, Harry Sokol 2,3,5, Sophie Georgin-Lavialle1,2,3,*

Lien vers l'article: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37402619/

Résumé: 

Le microbiote intestinal suscite un intérêt croissant ces dernières années en raison de son implication dans de nombreuses maladies. Dans la Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF), son rôle était suspecté car certaines infections bactériennes digestives entrainaient des crises de la maladie comme Helicobacter pylori dans l’estomac. Avec l’aide des Pr Georgin-Lavialle et Sokol au sein de l’Équipe Avenir « Microbiote et Immunité » (unité INSERM U938), de tous les patients et de leurs proches qui ont accepté de participer, le Dr Marion Delplanque, cheffe de clinique assistante du centre national de référence de la FMF à l’hôpital Tenon, a mené un travail de recherche pendant un an pour comparer la composition du microbiote intestinal des patients avec FMF par rapport à un groupe contrôle de sujets sains. La technique d'étude du contenu génétique de l’intestin utilisée est appelée métagénomique ; elle permet d’identifier les microorganismes présents dans les selles.Le microbiote fécal de 119 patients avec une FMF a été comparé à celui de 61 sujets sains. Parmi les patients avec une FMF, 88 étaient porteurs de 2 mutations pathogènes du gène MEFV et 31 porteurs d’une seule mutation. Vingt-sept patients (22,7 %) étaient résistants à la colchicine, 17 avaient une amylose inflammatoire, encore appelée amylose AA, (14,2 %) et 10 étaient sous biothérapie anti-interleukine 1. Nous avons mis en évidence un déséquilibre de la flore intestinale (appelée dysbiose) chez les patients atteints de FMF par rapport aux sujets sains. En effet, la diversité des bactéries, mesurée par le nombre d’espèces différentes présentes dans l’intestin, était diminuée chez les patients avec FMF. De plus, certaines bactéries favorisant l’inflammation étaient prédominantes chez les patients avec FMF. Chez les patients avec une FMF sévère, définie par la présence d’une amylose AA et/ou d’une résistance à la colchicine, les bactéries favorisant l’inflammation étaient significativement plus abondantes que chez les patients moins sévères. Enfin, la composition du microbiote était différente selon la réponse à la colchicine : les patients résistants à la colchicine avaient une structure et une composition différentes des patients sensibles à la colchicine et la connectivité de leur réseau bactérien était diminuée. Au total, ce travail est le plus important réalisé à ce jour sur la composition des selles dans la FMF. Il confirme qu’il existe un déséquilibre de composition de la flore intestinale (ou dysbiose) chez les patients atteints de FMF par rapport à des contrôles sains. Des travaux ultérieurs seront nécessaires pour savoir si la flore intestinale pourrait être une cible thérapeutique au cours de la FMF en particulier en cas de forme résistante à la colchicine ou en cas de complication sévère comme l’amylose AA.

Référence :

Delplanque M et al. Gut microbiota alterations are associated with phenotype and genotype in familial Mediterranean fever. Rheumatology (Oxford).  2023 Jul 4 (ahead print). PMID : 37402619