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Pièges diagnostiques chez les patients atteints d'une mutation acquise de NLRP3 (CAPS)

Dernière mise à jour : 18 mars

Premier auteur: M. DELPLANQUE et al,

Revue: European Journal of Internal Medicine

Pièges diagnostiques chez les patients atteints d'une mutation acquise de NLRP3 (CAPS)

Résumé:

L’article met en lumière les défis diagnostiques des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS), causés par des mutations du gène NLRP3. Ces maladies autoinflammatoires incluent trois formes principales : l’urticaire familiale au froid (FCAS), le syndrome de Muckle-Wells (MWS) et le syndrome CINCA (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular).

L’étude présente deux cas de patients atteints de CAPS avec des mutations somatiques acquises de NLRP3, illustrant la difficulté de diagnostic en raison de phénotypes atypiques :

  • Patient 1 (P1) : Femme de 46 ans présentant des symptômes neuro-inflammatoires (céphalées persistantes, méningite aseptique, perte auditive), initialement mal diagnostiquée. Une mutation somatique M406I a été identifiée après 10 ans d’errance diagnostique, expliquant sa symptomatologie atypique. Un traitement par anti-IL-1 a radicalement amélioré son état.

  • Patient 2 (P2) : Homme atteint dès l’enfance d’un syndrome CINCA sévère avec urticaire, arthrite et retard de croissance. Son diagnostic génétique a été difficile, la mutation M406V n’ayant été détectée qu’à l’âge de 15 ans, grâce à une approche de séquençage approfondi.

Les auteurs soulignent que les mutations somatiques dans le domaine NACHT du gène NLRP3 activent de manière constitutive l’inflammasome, entraînant une surproduction d’IL-1β et une inflammation chronique sévère. L’étude met en évidence l’importance du séquençage génétique avancé pour identifier ces mutations, particulièrement dans les cas atypiques.

Conclusion

L’identification des mutations somatiques dans NLRP3 est essentielle pour éviter les erreurs diagnostiques et proposer un traitement efficace. L’errance diagnostique peut être longue en l’absence de signes cliniques classiques (comme l’urticaire), et le séquençage de nouvelle génération est indispensable pour détecter des mosaïcismes à faible pourcentage.



Diversité fonctionnelle des mutants gain-de-fonction de NLRP3 associés à l’auto-inflammation CAPS

Dernière mise à jour : 6 mars

Premier auteur: Camille Cosson et al

Lien vers l'article: DOI: 10.1084/jem.20231200


Les maladies auto-inflammatoires associées à NLRP3

Résumé:


Les maladies auto-inflammatoires associées à NLRP3 constituent un groupe hétérogène d’affections monogéniques causées par des mutations gain-de-fonction de NLRP3 associés à l’auto-inflammation CAPS. La caractérisation fonctionnelle insuffisante de la plupart des variants de NLRP3 complique le diagnostic, malgré l’efficacité des traitements anti-IL-1. De plus, bien que NLRP3 soit régulé par des signaux de primage et d'activation, les mutations gain-de-fonction n'ont été étudiées qu’en réponse au primage.


Dans cette étude, nous caractérisons 34 variants de NLRP3 in vitro, en évaluant leur activité après induction, primage et/ou activation, ainsi que leur sensibilité à quatre inhibiteurs. Nous mettons en évidence la diversité fonctionnelle des mutants gain-de-fonction et décrivons quatre groupes selon les signaux régulant leur activation, avec une corrélation partielle avec la sévérité des symptômes.


Nous identifions un nouveau groupe de mutants NLRP3 activés uniquement par le signal d’activation, sans nécessité de primage, ce qui est fréquemment associé à des erreurs diagnostiques. Nos résultats révèlent des résidus clés de NLRP3 impliqués dans le contrôle de l'activité de l’inflammasome et la sensibilité aux inhibiteurs, ainsi que des mécanismes antagonistes ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.


Ces découvertes apportent un éclairage inédit sur l’activation de NLRP3, proposent un mécanisme explicatif de l’hétérogénéité des maladies auto-inflammatoires associées à NLRP3 (NLRP3-AID), et offrent de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques.




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